¿Llegaremos a entender alguna vez la demencia?Más de un siglo después de que Alois Alzheimer describiera la enfermedad, la ciencia sigue sin respuestas claras, y las teorías que dominaron décadas de investigación se han derrumbado.
The New York Times. Robertk Kolker, 14.10.2026
La historia de la ciencia de la demencia comenzó un día de otoño de 1891, cuando un hombre de 71 años ingresó en el hospital psiquiátrico de la Universidad de Praga. El hombre, al que su historial médico llama August H., tenía períodos en los que se quedaba mentalmente paralizado, y a veces se desmayaba y tardaba varios minutos en volver en sí. Últimamente, era propenso a ataques de ira e incluso había amenazado a su esposa con un cuchillo, mientras gritaba que la iba a matar.
El caso llamó la atención del director de la clínica, Arnold Pick. Después de la muerte de August H., el equipo de Pick examinó su cerebro: lo dividió en secciones, las pesó y buscó anomalías. El cerebro parecía esencialmente normal, salvo por señales de deterioro, o atrofia, en una zona concreta y delimitada: el lóbulo temporal izquierdo.
Es muy probable que este haya sido el primer momento registrado en que un científico, al observar un trozo de tejido cerebral, vio la demencia como un problema que debía entenderse y resolverse, en lugar de una parte natural e inevitable del envejecimiento. Hasta entonces, casi todos, incluido el propio Pick, habían dado por sentado, como un dogma, que la demencia, o senilidad, era una condición generalizada, el signo de un cerebro en declive generalizado. Pero después de ver el cerebro de August H., Pick empezó a buscar y documentar otros casos de demencia en los que el problema no era el envejecimiento, sino esta parte específica del cerebro que comenzaba a perder función y a fallar.
Sus observaciones podrían haber caído en el olvido si no hubieran llegado a oídos de uno de sus colegas en Alemania: Alois Alzheimer.
La clínica de Pick, en Praga, estaba lejos de los conocidos centros de neurología de Alemania. Pero Alzheimer estaba conectado a una comunidad de investigadores de vanguardia en Fráncfort y, más tarde, en Múnich, especialistas en microscopía e histología capaces de analizar secciones de un cerebro bajo el microscopio mediante la tinción de las muestras sobre portaobjetos de vidrio.
Mientras que el paciente trascendental de Pick fue August H., el de Alzheimer fue una mujer llamada Auguste D. Ella llegó al hospital de Fráncfort donde trabajaba Alzheimer en 1901, con tan solo 51 años. De la nada, al parecer, había sufrido ataques de celos hacia su esposo y luego una rápida pérdida de memoria. Se perdía en su propio apartamento, llevaba cosas de un lado a otro sin cesar y luego las escondía, y llegó a convencerse de que alguien quería matarla. Después de su muerte en 1906, Alzheimer encontró algo extraño en sus células cerebrales, que examinó bajo un microscopio.
En el centro de una célula que, por lo demás, parecía casi normal, Alzheimer notó “una o varias fibrillas”, o lo que ahora llamamos ovillos neurofibrilares, y en las capas exteriores de la célula vio “numerosos focos miliares pequeños”, o lo que hoy se denomina placas. “En definitiva”, concluyó Alzheimer en un artículo de 1907, “estamos ante un proceso patológico peculiar”.
Las placas y los ovillos identificados por Alzheimer aún son los aspectos más fascinantes y misteriosos de lo que ahora llamamos enfermedad de Alzheimer. En un portaobjetos, bajo un microscopio, las placas (que luego se descubrió que estaban hechas de una proteína llamada beta-amiloide) parecían pequeñas manchas, más oscuras en el centro y más tenues en los bordes. Los ovillos (que ahora se sabe que son proteínas llamadas tau) parecían pequeños hilos rizados que se entrelazaban, se agrupaban y se amontonaban de innumerables maneras. Para Alzheimer, estas placas y ovillos parecían intrusos que obstruían las células de un cerebro y causaban la enfermedad, aunque no tenía pruebas de que este fuera realmente el caso; solo podía compararlos con los cerebros de personas que habían muerto sin trastornos cerebrales, libres de estas intrusiones. Alzheimer no sabía cómo habían llegado las placas y los ovillos a esas células cerebrales, por qué estaban allí, cómo eliminarlos o incluso si alguien debía intentarlo.
Hoy en día, se estima que la demencia afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo, y se suman casi 10 millones de casos cada año. Para 2050, a medida que las poblaciones envejezcan y mejore la capacidad de diagnóstico, se proyecta que esa cifra llegue hasta los 139 millones. Ya estamos en camino de convertirnos en una sociedad de cuidadores, que atiende a una población envejecida incapaz de valerse por sí misma.
Y, sin embargo, en cierto sentido, entendemos poco más sobre las placas y los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer que hace 120 años, cuando Alois Alzheimer los observó por primera vez. En los últimos años, incluso podríamos haber perdido terreno. Un consenso que se mantuvo durante décadas sobre el significado de dichas placas y ovillos se ha derrumbado a medida que han fracasado los tratamientos basados en esas teorías, y se ha reabierto lo que ahora debe entenderse como uno de los problemas sin resolver más urgentes de la ciencia médica: ¿qué es la demencia y cómo podemos frenar su avance y reducir su terrible impacto?
Desde el principio, la enfermedad de Alzheimer tuvo una definición muy fluida. El segundo paciente importante de Alois Alzheimer, conocido como Johann F., solo presentaba placas en el cerebro, no ovillos. Si el alzhéimer era una única enfermedad, ¿por qué los cerebros afectados solían ser tan distintos entre sí? Y seguía pendiente la cuestión de los casos que Pick había ido recopilando. En 1911, Alzheimer volvió a examinar dos de los casos de Pick y encontró algo muy distinto entre las placas y los ovillos: diminutas esferas transparentes con manchas en el centro, que más tarde se llamarían cuerpos de Pick.
Como diagnóstico, la enfermedad de Pick —ahora clasificada como una forma de
demencia frontotemporal, o DFT— era tan esquiva como el alzhéimer. “Cada caso plantea nuevos problemas”, dijo el psiquiatra alemán Anton von Braunmühl en 1928. E incluso si los científicos querían investigar más a fondo estas nuevas enfermedades, no había forma de diagnosticarlas con certeza antes de que los pacientes murieran, y mucho menos de ofrecer una cura.
Esta sensación de futilidad no fue la única razón por la que se avanzó poco. Era la época de Freud y el psicoanálisis eclipsaba a la neurología; en sanatorios, hospitales y clínicas, la ciencia del cerebro iba pasando de moda. Pero a medida que avanzaba el siglo, la raza humana, al menos en el mundo rico, vivía algo revolucionario. Gracias en gran medida al desarrollo de los antibióticos para combatir infecciones bacterianas potencialmente mortales, la esperanza de vida promedio iba en aumento. Y a medida que los humanos vivían más tiempo, muchos más desarrollaban problemas de memoria y cognición.
Finalmente, un número creciente de neurólogos comenzó a sugerir un cambio de paradigma. ¿Por qué había que ver la demencia como una consecuencia natural e inevitable del envejecimiento? ¿Por qué no podría, algún día, curarse?
En 1976, un neurólogo llamado Robert Katzman publicó un artículo en Archives of Neurology titulado “The Prevalence and Malignancy of Alzheimer Disease: A Major Killer” (del inglés, “La prevalencia y la malignidad de la enfermedad de Alzheimer: una de las principales causas de muerte”), en el que sostenía que había que eliminar por completo la distinción entre la senilidad común y la enfermedad de Alzheimer, que durante décadas se había considerado una afección rara. Si la mayoría de los millones de casos de demencia del mundo se reclasificaran como alzhéimer, escribió Katzman, la enfermedad pasaría automáticamente a ser la cuarta o quinta causa de muerte más común en Estados Unidos.
Con un elegante giro semántico, la comunidad científica tenía un nuevo némesis: una amenaza médica, como el cáncer o las enfermedades cardíacas, en torno a la cual obsesionarse y construir sistemas enteros de investigación y de desarrollo de medicamentos. La campaña funcionó. Para la década de 1980, “Alzheimer” se había convertido en una palabra de uso cotidiano. La enfermedad de Alzheimer se convirtió en el enemigo público número uno de la neurociencia. Entre 1976 y 1989, el presupuesto anual del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para la investigación del alzhéimer aumentó de unos 20 millones de dólares a 222 millones de dólares.
Pero una vez que estuvo en marcha esta nueva guerra contra el alzhéimer, surgieron consecuencias imprevistas. Ahora se daba por hecho que casi todos los trastornos de demencia eran alzhéimer y, como seguía sin existir una prueba para el alzhéimer que no fuera una autopsia, ¿cómo se podía demostrar que un médico se equivocaba? El diagnóstico erróneo se convirtió prácticamente en la norma. En un estudio de 1993, a 18 de 21 pacientes que resultaron tener un tipo de demencia menos frecuente, inicialmente se les había diagnosticado alzhéimer de manera errónea.
La comunidad científica había cambiado una generalización burda por otra. Ya sea que se le llamara senilidad o alzhéimer, se negaba algo esencial y sutil sobre la demencia que a los investigadores les tomó años comprender, algo que tanto Pick como Alzheimer sabían: la demencia no es una sola cosa.
Para la década de 1990, habían surgido dos bandos: los que culpaban a la proteína tau del alzhéimer fueron apodados tauístas, y los que consideraban que la proteína beta-amiloide era la culpable fueron llamados BAPtistas o amiloístas. El debate entre los tauístas y los BAPtistas se convirtió en una de las tramas más destacadas de la neurociencia, incluso cuando los BAPtistas claramente habían tomado la delantera. En 1991, el genetista John Hardy y sus colegas aislaron una mutación en un gen que produce la llamada proteína precursora amiloidea en personas con alzhéimer. Eso bastó para que la mayoría de los expertos del campo se convirtieran en amiloístas renacidos: la mayoría de los investigadores y las compañías farmacéuticas lo apostaron todo a atacar la proteína beta-amiloide. Su argumento se fortaleció a fines de la década de 1990, cuando dos mutaciones genéticas más, conocidas como presenilina y APOE (apolipoproteína E), parecieron confirmar la conexión.
Después de eso, el consenso BAPtista se consolidó y se abrió el grifo de la financiación. Desarrollar un nuevo fármaco neurodegenerativo a través de ensayos clínicos de fase 3 puede costar más de dos millardos de dólares. Y no se trataba de un solo medicamento. Durante varias décadas, la industria farmacéutica ha invertido fácilmente decenas de millardos de dólares en medicamentos dirigidos a las proteínas amiloides, todos con poco efecto. Otros enfoques fueron desplazados, no solo en el mundo farmacéutico, sino en el ámbito académico, que necesita el apoyo de las farmacéuticas para obtener resultados. Generaciones de investigadores experimentaron ese efecto disuasorio de manera directa.
“Si trabajabas con tau, arruinarían tu carrera y terminabas sin recibir financiación”, dijo John Crary, un neuropatólogo que dirige el banco de cerebros en el Centro Médico Mount Sinai. “Acababas en el Departamento de Asuntos de los Veteranos, o peor, en Worcester, no en Harvard, ¿verdad?”.
El consenso en torno al amiloide convirtió cualquier otro ataque contra la demencia en un espectáculo secundario. Los ovillos de tau se consideraban, en el mejor de los casos, una secuela secundaria y, en el peor, un “artefacto”, la palabra que usan los científicos para describir algo que creen que no importa en absoluto.
A fines de la década de 1990, cuando tres equipos de investigación distintos vincularon con éxito la DFT al gen MAPT que produce la proteína tau, el bando BAPtista no retrocedió. En cambio, argumentaron que, debido a que el amiloide parecía manifestarse primero en el cerebro, la proteína tau debía ser un signo de las etapas finales de la enfermedad de Alzheimer. La tau es la bala, decía un dicho, pero el amiloide es el arma. Sin un arma, el asesinato no puede ocurrir.
Y, sin embargo, cada año alguien parecía identificar una nueva afección cerebral relacionada con la tau: muchos casos de DFT, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal, enfermedad de granos argirófilos, encefalopatía traumática crónica, formas atípicas de la enfermedad de Parkinson, ciertas cepas de ELA. La proteína que se produce en exceso en todas estas afecciones es la tau.
Con arma o sin arma, la bala parecía funcionar bastante bien por sí sola.
Poco a poco, la importancia de los casos que no eran alzhéimer se volvió innegable. En la década de 1980, se suponía que el alzhéimer representaba el 85 por ciento de todas las demencias. Pero ese porcentaje ha caído en picada desde entonces. Crary citó a Rusty Hays, un prominente neuropatólogo, a quien una vez escuchó decir: “Solía ser fácil: veías placas y ovillos y habías terminado. Era alzhéimer”. Esos días ya pasaron.
El bando del amiloide logró una victoria cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el lecanemab, una infusión de un medicamento que mostró evidencia de eliminar las placas amiloides del cerebro; le siguió un segundo medicamento similar, llamado donanemab. El problema era que los resultados positivos de estos medicamentos eran tan marginales —y los riesgos tan considerables, entre ellos inflamación y sangrado cerebral— que los investigadores se dividieron sobre si había algo que celebrar. El giro más sorprendente vino de uno de los padres de la hipótesis del amiloide, el doctor John Hardy.
“Cuando encontramos mutaciones de amiloide, pensé, y el campo de estudio pensó, que resolver lo del amiloide era resolver la demencia”, dijo Hardy en 2022. “Ya no pensamos eso”.
Durante los últimos seis años, un centro de convenciones de alguna gran ciudad del planeta ha reunido a cientos de asistentes a la Conferencia Global Tau, un encuentro internacional de científicos y desarrolladores de medicamentos enfocados en los trastornos del gen tau. Se presentan decenas de artículos a lo largo de varios días, y los pasillos del recinto están repletos de varios cientos de carteles que muestran los hallazgos de investigación más recientes relacionados con la proteína tau, que abordan una decena o más de afecciones diferentes donde esta proteína está implicada: alzhéimer, Parkinson, DFT, ELA e incluso la lesión cerebral traumática y la encefalopatía traumática crónica.
Después de décadas de pasarla por alto, la proteína tau, al menos aquí, es la reina de la fiesta. Ahora, más de media decena de equipos trabajan en medicamentos para reducir la tau, y los primeros resultados muestran esperanza para frenar los síntomas de la demencia. Pero justo cuando la tau está en su apogeo, podría ser hora de cancelar el debate por completo.
A raíz del colapso de la hipótesis del amiloide, hay un impulso renovado para comprender no solo la tau, sino una gran cantidad de otros factores en el desarrollo de la demencia. Dos proteínas más, TDP-43 y alfa-sinucleína, ahora están conectadas con la pérdida de memoria en la vejez y el deterioro cognitivo, respectivamente, en personas con alzhéimer e incluso en aquellas sin alzhéimer. “No creo que nadie, ni siquiera los más fervientes, te dirían que si tan solo pudieras lograr la reducción correcta del amiloide, vas a curar esto”, dijo Bruce Miller, director del Centro de Memoria y Envejecimiento de la Universidad de California, San Francisco.
Ir tras tantas proteínas distintas exige detener los genes mutados que las producen en exceso. (CRISPR es una opción entre muchas posibles terapias génicas, todas las cuales enfrentan el desafío de atravesar con seguridad la barrera hematoencefálica, la membrana que protege al cerebro de infecciones externas). El gen llamado APOE ofrece el biomarcador genético más claro del riesgo hereditario de padecer alzhéimer; los investigadores se centran en encontrar formas de manipular ese gen para ayudar a detener la enfermedad en seco. Otras terapias génicas podrían reforzar o activar nuestro sistema inmunológico para ayudar al cuerpo a eliminar proteínas que, de otro modo, se acumularían en el cerebro.
Más allá del alzhéimer, las personas ahora viven tanto tiempo que no es raro morir con dos o incluso tres afecciones neurodegenerativas diferentes. Muchos prevén que, una vez que estas enfermedades puedan predecirse con precisión mediante biomarcadores, llegará el día en que exista un enfoque de medicina de precisión para la demencia, con tratamientos adaptados a los problemas genéticos específicos de cada paciente, como ocurre hoy con muchos cánceres. Los pacientes con niveles altos de amiloide, de proteína tau o de TDP-43 podrían recibir tratamientos igual que quienes toman estatinas para el colesterol alto.
Sobre todo, el reconocimiento del matiz genético en la demencia fomenta una sensación de optimismo ligeramente más sobria que el fervor de los BAPtistas y los tauístas. Una
revisión reciente de la literatura sobre el alzhéimer en la revista Cell ofrece “esperanza de un futuro donde la EA no solo sea tratable, sino también prevenible”, aunque reconoce los “complejos fundamentos patológicos” de la afección.
Al fin y al cabo, esta fue la intuición de Arnold Pick: que la demencia es muchas cosas. ¿Y si pudiéramos cortar de raíz estos complejos problemas por la vía genética, antes de los costos paralizantes de la atención médica y de las pérdidas desgarradoras, antes de que nuestros seres queridos pierdan gran parte de lo que los hace ser quienes son?
“Con los portadores del gen, se puede intervenir muy temprano, quizá incluso antes de que ocurra algún cambio relacionado con la edad o de que haya cualquier patología”, dijo Miller. “Creo que será una década realmente enorme. Apenas estamos empezando”.
Robert Kolker, periodista estadounidense y colaborador de The New York Times Magazine que anteriormente trabajó como editor colaborador en New York Magazine y reportero de proyectos e investigaciones para Bloomberg News y Bloomberg Businessweek.Artículo para su libro más reciente, The Vanishing Family: Love, Fate and the Quest to End Dementia, Robert Kolker investigó la historia de la ciencia de la demencia y acompañó de cerca el trabajo de neurólogos y genetistas.
